La genomica funzionale nell'identificazione di bersagli terapeutici in un modello murino preneoplastico di medulloblastoma

Il medulloblastoma (MB), la più frequente neoplasia maligna dell'infanzia, è dovuto ad alterazioni molecolari della morfogenesi del cervelletto. Circa il 30% origina da precursori delle cellule dei granuli cerebellari (PGC) ed una delle vie di segnale responsabili, se deregolata, è la Sonic HedgeHog (Shh). I trattamenti attuali includono resezione chirurgica, radio e chemioterapia, tuttavia la prognosi non è ancora soddisfacente rendendo necessarie nuove terapie. Recentemente abbiamo generato un nuovo modello murino di MB Shh-indotto (Ptch1+/-/Tis2KO) in cui la ritardata migrazione dei PGC, dallo strato granulare esterno a quello interno del cervelletto, corrisponde ad un incremento della frequenza del tumore (25-80%), e identificato nella sottoespressione del gene pro-migratorio Cxcl3 la responsabilità di tale difetto di migrazione. In questo studio è stata ampliata l'analisi delle vie di segnale e dei bersagli terapeutici nel modello murino preneoplastico, analizzando 163 geni deregolati dalla mancanza dell'oncosoppressore Tis21. Dall'analisi dei dati sono emerse la sottoespressione di numerosi oncosoppressori e la sovraespressione di altrettanti oncogeni. I geni deregolati appaiono riconducibili principalmente ad attività del cilio primario, sviluppo della retina, migrazione cellulare e modulazione epigenetica. Tra i possibili bersagli terapeutici sono emersi alcuni candidati di particolare interesse, oltre a Cxcl3, quali Dek, Cxcl12, Lats2, Pdgfd, Sik2, Smg1.