Variazioni dell'espressione di VAPB e dei suoi prodotti di clivaggio nei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva dei motoneuroni. Solo il 10% dei casi sono forme familiari e tra queste ALS8 è una forma autosomica dominante di SLA causata da una mutazione nel gene VAPB (vesicle-associated membrane protein-associated protein-B) (Nishimura e coll., 2004); alterazioni nelle funzioni di tale proteina vengono anche sospettate nelle forme sporadiche di SLA (SLAs) che rappresentano circa il 90% dei casi di malattia (Teuling e coll., 2007; Anagnostou e coll., 2010). VAPB è una proteina del reticolo endoplasmatico (RE) coinvolta in diversi processi cellulari associati al trasporto vescicolare, all'omeostasi del calcio e dei lipidi e al controllo UPR del folding proteico (Lev e coll., 2008; De Vos e coll., 2012). Il suo dominio N-terminale chiamato MSP (7-124 a.a.) viene clivato, secreto e presumibilmente funziona da ligando extracellulare di specifici recettori postsinatpici (recettori efrinici e NMDA e co-recettori LAR-Robo) che regolano la sopravvivenza dei motoneuroni e il metabolismo mitocondriale dei muscoli (Tsuda e coll., 2008; Han e coll., 2012). Noi presentiamo i dati di un'analisi dell'espressione della VAPB e dei prodotti di clivaggio contenenti il frammento MSP condotta nei leucociti e nel liquido cerebrospinale (CSF) di n° = 46 pazienti affetti da SLAs (n° = 22 a esordio spinale e n° = 24 a esordio bulbare) e n° = 33 pazienti affetti da disordini neurologici di tipo non-SLAs; l'espressione proteica è stata valutata anche nei leucociti di n° = 6 soggetti sani. In particolare, mostriamo che i leucociti sia dei pazienti SLAs che dei controlli neurologici e sani esprimono due frammenti VAPB contenenti il dominio MSP, approssimativamente di 17 e 14 kDa, che non presentano differenze significative nell'ambito dei gruppi esaminati. Nel CSF dimostriamo invece che il solo frammento MSP di 14 kDa espresso in circa 80% dei controlli neurologici è assente in più della metà dei pazienti SLAs (58,69%) e circa il 70.37% è presenta SLA bulbare. Sulla base dei dati è possibile ipotizzare che il clivaggio e la secrezione della VAPB sono alterati nella SLA sporadica e la proteina svolge un ruolo particolarmente determinante nelle forme bulbari.