GENE EDITING IN MYOTONIC DYSTROPHY TYPE 1: ASSESSMENT OF EFFICIENCY, SAFETY AND THERAPEUTIC EFFECT OF CTG-REPEAT DELETION IN A MOUSE MODEL OF DISEASE

La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è una malattia ereditaria che coinvolge diversi organi del corpo; i sintomi includono miotonia, debolezza muscolare, difetti cardiaci, cataratta oculare e disfunzioni neurologiche. La DM1 è causata da un difetto genetico che consiste nell'amplificazione anomala della sequenza di tre nucleotidi (CTG) nel gene DMPK, che codifica per una proteina chinasi della miosina particolarmente espressa nel tessuto muscolare e nervoso. La patologia è causata dalla tossicità delle molecole di RNA difettose prodotte dal gene DMPK che, in conseguenza all'alterazione genetica, acquisiscono localizzazione e funzione anomale all'interno del nucleo della cellula. Nelle cellule dei pazienti affetti da DM1, l'RNA difettoso si accumula in aree nucleari caratteristiche chiamate foci e pertanto non può essere tradotto in proteina. Inoltre, queste molecole di RNA sequestrano nei foci nucleari importanti proteine coinvolte nella regolazione del processo di maturazione della maggior parte degli RNA cellulari. Ad oggi, non sono disponibili trattamenti specifici per la DM1. Il nostro progetto si concentra sull'applicazione di un metodo di terapia genica in un modello animale di DM1, che porterà all'eliminazione permanente del difetto genetico. Ciò sarà possibile mediante una potente tecnologia recentemente sviluppata, progettata per eliminare in maniera specifica le regioni di DNA difettose e ripristinare la normale funzione genica. Utilizzando questa strategia abbiamo già ottenuto con successo la rimozione del difetto genetico nelle cellule dei pazienti affetti da DM1. La nostra ricerca consentirà di trasferire la metodologia già applicata sulle cellule in vitro al modello animale in vivo, un passaggio indispensabile della fase preclinica per acquisire i dati di efficacia e sicurezza della terapia essenziali per la futura applicazione nel paziente.